Im Jahr 1636 kommt Melchior de Hondecoeter als Spross der bekannten Malerfamilie de Hondecoeter in Utrecht zur Welt. Sein Großvater ist der bekannte Landschaftsmaler Gillis de Hondecoeter. Für Melchior de Hondecoeter steht damit außer Frage, welchen Beruf er ergreifen soll - auch der junge Melchior wird Maler.
Sein Vater, Gijsbert de Hondecoeter, besorgt die erste Ausbildung des Melchior de Hondecoeter, die später durch Jan Baptist Weenix, seinen Onkel, vollendet wird. Auf den Onkel kann eine gelegentliche italianisierende Note in den Werken des Melchior de Hondecoeter zurückgeführt werden.
Bald schon beginnt Melchior de Hondecoeter sich auf Jagdstillleben und Tierszenen zu spezialisieren. Besonders gerne malt er Vögel, wobei Melchior de Hondecoeter exotische und heimische Arten dekorativ miteinander kombiniert. Häufig verraten die Tierdarstellungen von Melchior de Hondecoeter ein ausgiebiges Naturstudium. Auch Einflüsse des von Hondecoeter bewunderten Frans Snyders sind in vielen seiner Malereien zu erkennen. Eine Chronologie des Gesamtwerkes und somit die Festlegung einer stilistischen Entwicklung erweist sich aufgrund fehlender Datierungen als schwierig.
Die Malereien des Melchior de Hondecoeter erfreuen sich jedenfalls schon zu seinen Lebzeiten überaus großer Beliebtheit. Sie werden aufgrund ihres exakt beobachteten Realismus, ihrer technischen Raffinesse und ihrer ausgeprägten Dekorativität nicht nur rege gekauft, sondern auch häufig nachgeahmt. Nicht selten landet die Signatur von Melchior de Hondecoeter von fremder Hand auch auf Jagdstillleben und Tierstücken minderer Qualität.
Sein Werk schafft Melchior de Hondecoeter hauptsächlich in Amsterdam, wohin er nach seinem Aufenthalt in Den Haag (1659-1663) übersiedelt. Hier schließt er die Ehe mit Susana Tradel und erhält 1668 das Bürgerrecht der Stadt. 1695 verstirbt Melchior de Hondecoeter in Amsterdam.