Von Mathis Neithart, seit etwas 1505 Mathis Gothart und später fälschlich Matthias Grünewald genannt, sind nur wenige dokumentarische Zeugnisse überliefert und bewegen sich an der Grenze mittelalterlicher Anonymität. Lehre und Wanderjahre lassen sich nicht nachweisen. Um 1503 kommt es wahrscheinlich mit seinem großen Antipoden Albrecht Dürer in Nürnberg zu einer Begegnung. 1509 wird Grünewald Hofmaler des Erzbischofs Uriel von Gremmingen in Aschaffenburg und leitet dort den Umbau des Schlosses. Im selben Jahr erteilt ihm der reiche Frankfurter Ratsherr Jakob Heller den Auftrag, zu Dürers großem Altar der "Himmelfahrt Mariä", dem sogenannten "Heller-Altar", vier Standflügel in Grisaille zu malen. Zwischen 1510 und 1512 erhält Grünewald von dem aus Italien stammenden Abt Guido Guersi den Auftrag für sein gewaltiges Hauptwerk, den Isenheimer Altar. Als Nachfolge zum älteren Altar Martin Schongauers stellt Grünewald in einem Reichtum an gedanklichen und gestalterischen Erfindungen einen Wandelaltar mit neun Gemälden her, die die Leiden Christi in einer nie zuvor erreichten Eindringlichkeit anschaulich machen und als Reflex der historischen Ereignisse der Reformation und des Bauernkrieges zu verstehen sind. Obwohl Anregungen durch Dürers Grafik, die Farbigkeit Holbeins d.Ä. und aus dem elsässischen Schongauerkreis festzustellen sind, ist Grünewalds extreme Ausdruckskraft seiner Kunst eine einzigartige Erscheinung. An der Wende zwischen Spätgotik und Renaissance zeigen seine Werke bei starker Realistik eine ins Visionäre gesteigerte mystische Symbolsprache und gleichzeitig eine Freiheit der farbigen Gestaltung, die weiter in die Zukunft vorausweist als irgendeiner seiner deutschen Zeitgenossen. Im selben Jahrzehnt entsteht auch die "Stuppacher Madonna" für die Maria-Schnee-Kapelle in Aschaffenburg, die in ihrer antipäpstlichen Gedankenwelt ähnlich wie der "Isenheimer Altar" vom Ideengut deutscher Mystik geprägt ist. 1516 tritt Grünewald mit festem Gehalt in die Dienste des Kardinals Albrecht von Brandenburg, Erzbischof von Mainz und Magdeburg. Diesen typischen Renaissance-Kirchenfürst stellt Grünewald als hl. Erasmus im 1620 geschaffenen Erasmus-Mauritius-Altar für den Dom in Halle dar. 1525/26 verliert Grünewald wegen seiner Beteiligung am Bauernkrieg und Symphatisierens mit der Reformation seine Stellung als Hofmaler und seinen Besitz. Er flüchtet ins lutherische Frankfurt und geht 1527 als städtischer "Wasserkunstmacher" nach Halle. Matthias Grünewald, der neben Dürer, Cranach und Holbein als einer der Hauptmeister seiner Zeit gilt, stirbt 1628 und hinterlässt neben seinen Passionsdarstellungen in Kreide ausgeführte Handzeichnungen, meist Vorzeichnungen und Studien zu seinen Gemälden, die den gleichen malerischen Stil wie sein übriges Werk aufweisen.