Lilly Reich macht in Berlin eine Lehre als Kurbelstickerin, 1908 geht sie nach Wien, wo sie für die Wiener Werkstätte arbeitet. Bereits 1911 kehrt Lilly Reich nach Berlin zurück. Sie entwirft Möbel, auch Mode und arbeitet als Schaufensterdekorateurin. 1912 gestaltet Lilly Reich im Berliner Gewerkschaftshaus eine Musterwohnung für Arbeiter, die Klarheit und Zweckmäßigkeit der Möbel finden große Beachtung. Im selben Jahr tritt Lilly Reich auch dem Deutschen Werkbund bei, als erste Frau wird sie 1920 in dessen Vorstand gewählt. 1914 nimmt sie an der Werkbund-Ausstellung in Köln teil. Von 1924 bis 1926 arbeitet Lilly Reich als Messegestalterin beim Messeamt in Frankfurt am Main. Hier lernt sie auch Ludwig Mies van der Rohe kennen, mit dem sie viele Jahre liiert ist. Mies van der Rohe stellt sie in seinem Büro in Berlin an. 1927 arbeitet sie mit ihm an der Organisation der Werkbundausstellung "Die Wohnung" in Stuttgart. Lilly Reich entwirft für die Ausstellung auch mehrere Inneneinrichtungen, etwa den "Wohnraum in Spiegelglas", den sie gemeinsam mit Mies van der Rohe gestaltet. 1929 wird ihr die künstlerische Leitung für den deutschen Beitrag zur Weltausstellung in Barcelona übertragen. Mies van der Rohes entwirft für Barcelona seinen berühmten Pavillon. Für die "Deutsche Bau-Ausstellung" in Berlin 1931 wird Lilly Reich mit organisatorischen und gestalterischen Arbeiten beauftragt. Um 1932 ist Lilly Reich für kurze Zeit am Bauhaus tätig und leitet die Werkstatt für Innenarchitektur. Nach dem Zweiten Weltkrieg lehrt Lilly Reich an der Hochschule für bildende Künste in Berlin, muss diese Tätigkeit aber wegen einer schweren Krankheit wieder aufgeben. Sie stirbt 1947 in Berlin.