Hugo van der Goes gilt als wichtigster Maler in der zweiten Generation der altniederländischen Kunst.
Sein frühes Leben liegt weitgehend im Dunkeln. Hugo van der Goes kommt mutmaßlich um 1440 oder in der ersten Hälfte der 1440er Jahre in Gent, vielleicht auch in Antwerpen, Leiden oder Brügge zur Welt. Wo er seine Ausbildung erhält, ist unbekannt.
Erst 1467 wird Hugo van der Goes archivalisch fassbar: In diesem Jahr ist er in der Malerzunft von Gent als Freimeister genannt. Zwischen 1474 und 1476 wird Hugo van der Goes zudem als Dekan der Zunft geführt, was ebenso von der Wertschätzung des Malers kündet wie zahlreiche große Aufträge.
Dennoch wird Hugo van der Goes 1477, auf dem Zenit seiner Karriere, Laienbruder ("frater conversus") im Roode Kloster bei Brüssel, einem Augustinerchorherrenstift der Windesheimer Kongregation. Auch hinter Klostermauern wirkt Hugo van der Goes weiter als Maler, empfängt hohen Besuch und unternimmt auch Reisen. 1480 tritt Hugo van der Goes zudem als weltlicher Experte auf, der für den Magistrat von Löwen den künstlerischen Nachlass des Malers Dieric Bouts schätzt.
Als Künstler kann Hugo van der Goes nur die kurze Schaffensphase von 1467 bis 1482 ausfüllen. Doch trotz der kaum 15 Jahre währenden Arbeitszeit entfalten seine psychologisch und spirituell durchdrungenen, hochgradig realistischen und zugleich monumentalen religiösen Gemälde großen Einfluss auf die Künstler nachfolgender Generationen. Der bald nach Florenz verbrachte "Portinari-Altar" des Hugo van der Goes, der heute in den Uffizien hängt, befruchtet auch die italienische Kunst maßgeblich.
Wie die Klosterchronik von Roode von der Hand des Mitbruders Gaspar Ofhuys ausführlich berichtet, leidet Hugo van der Goes an einer ausgeprägten psychischen Krankheit. Wohl handelt es sich um schwerste Depressionen, die um 1481 stark zunehmen. 1482 verstirbt Hugo van der Goes im Kloster.