Giovanni Francesco Barbieri, der wegen eines schielenden Auges den Beinamen il Guercino (dt.: "der Schieler") erhält, kommt im Jahr 1591 in Cento zur Welt. Als Jugendlicher beginnt Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) eine Lehre im Atelier des Benedetto Gennari in seiner Geburtsstadt, später wird er bei Zagnoni in Bologna ausgebildet.
Richtungsweisend wirkt auf die künstlerische Entwicklung von Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) die Carracci-Schule mit ihrem barocken Klassizismus, den er malerisch und mit teilweise caravaggeskem Naturalismus belebt.
1617/18 arbeitet Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) in Bologna für Kardinalerzbischof Alessandro Ludovisi; kurz darauf bereist er Venedig, wo ihn die atmosphärisch dichte Malerei der Venezianischen Renaissance stark beeinflusst. Wichtige Werke entstehen in diesen Jahren, etwa "Et in Arcadia ego" (1619).
1621 beordert Alessandro Ludovisi, der mittlerweile als Papst Gregor XV. schaltet und waltet, Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) nach Rom. Auch in der Ewigen Stadt entstehen bedeutende Werke des Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino), darunter das große Retabel für St. Peter mit Begräbnis und Himmelfahrt der hl. Petronilla.
Als Papst Gregor XV. im Jahr 1623 nach nur zweijährigem Pontifikat stirbt, zieht es Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) in seine Vaterstadt zurück. Hier eröffnet er ein Atelier und lebt in Abgeschiedenheit. Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino), der auch ein begabter Handzeichner ist und dessen Stil nun zunehmend unter den Einfluss Guido Renis gerät, arbeitet fortan in Cento, aber auch in Reggio, Parma und Piacenza. 1642, als Guido Reni stirbt, übersiedelt Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) nach Bologna und beerbt diesen als Hauptmeister der Bologneser Schule.
1666 verstirbt auch Giovanni Francesco Barbieri (il Guercino) in Bologna.