Georg Flegel kommt 1566 in Olmütz in Mähren, heute Tschechien, als Schuhmachersohn zur Welt. Zum Maler ausgebildet wird er nicht in den Niederlanden, wie lange vermutet, sondern durch die Malersippe der van Valckenborchs, hauptsächlich wohl durch Lucas van Valckenborch in Linz. Als der Lehrer 1592/93 nach Frankfurt am Main übersiedelt, begleitet ihn der bereits als "Bildstaffierer" für seinen Lehrmeister tätige Georg Flegel. Der Maler ist mittlerweile mit Brigitta verheiratet, die ihm sieben Kinder gebären soll.
In Frankfurt am Main entfaltet Georg Flegel seine reiche künstlerische Tätigkeit: 1597 erhält er dank eines Zeugnisses seines Lehrmeisters Frankfurter Bürgerrecht; ab dieser Zeit tritt er offenbar als selbstständiger Maler von Stillleben auf. Georg Flegel wird einer der bedeutendsten europäischen Stilllebenmaler des Frühbarock und gilt als erster Vertreter dieser Kunstsparte in Deutschland.
Georg Flegels Weg zum Stillleben, einer zu dieser Zeit neu entstehenden Bildgattung, führt über die Ausarbeitung entsprechender Arrangements in van Valckenborchs größeren Kompositionen (ausgehende 1580er Jahre) und möglicherweise auch in den Werken anderer Maler. Ab den letzten Jahren des 16. Jahrhunderts erhebt Georg Flegel die kleinen Stilllebendetails zu eigenen Gemäldemotiven.
Rasch erfreuen sich die Arbeiten des Georg Flegel großer Beliebtheit. Herzog Philipp II. von Pommern-Stettin, der Graf von Erbach und die Familie der Granvelle aus Besançon zählen zu seinen Käufern. Sicher fühlen sich diese Käuferschichten auch vom Repräsentationspotential der Motive angezogen, denn Georg Flegel präsentiert auf vielen seiner Stillleben wertvolle Luxusgüter, bevor er im Spätwerk zu formal und motivisch reduzierten, schlichteren Kompositionen gelangt.
Selbst kann sich Georg Flegel Gegenstände, wie sie auf seinen Werken zu sehen sind, offenbar nicht leisten. Quellen zu seinen Steuerzahlungen und zu Nebentätigkeiten wie dem Bemalen von Schildern oder Kutschen weisen jedenfalls darauf hin, dass Georg Flegel nicht eben zu den Besserverdienern seiner Epoche zählt. Möglicherweise leitet Georg Flegel aber eine Werkstatt, und als Schüler sind neben Jacob Marrell wohl seine Söhne Friedrich Flegel und Jacob Flegel anzunehmen.
Bekannt sind auch Georg Flegels Arbeiten auf Papier, reizvolle, teilweise bildmäßig durchgearbeitete Aquarellstudien mit Blumen, Früchten und Insekten.
1638 verstirbt Georg Flegel in Frankfurt am Main.