Francisco de Herrera nimmt unter den Malern des Sevillanischen Barock eine Schlüsselrolle ein.
Zur Welt kommt Francisco Herrera 1576 oder um 1589/91 als Sohn des Malers und Kupferstechers Juan de Herrera y Aguilar in Sevilla. Seine Ausbildung empfängt Francisco de Herrera naheliegend beim Vater, bevor er zwischen etwa 1604 und 1608 wohl im Atelier von Francisco Pacheco arbeitet.
Im Frühwerk bis 1614 befasst sich Francisco de Herrera nur mit dem Kupferstich.
Schon 1610 erhält Francisco de Herrera die Erlaubnis, eine eigene Werkstatt zu eröffnen und Schüler auszubilden. Diego Velázquez soll einige Zeit als Lehrling bei Francisco de Herrera malen.
Das erste Gemälde des Francisco de Herrera datiert 1614. Noch bis weit ins zweite Jahrzehnt des 17. Jahrhunderts hinein hallt in den Arbeiten des Francisco de Herrera der Manierismus nach, der aber bald überwunden sein wird. Auch die Malereien von Alonso Vázquez und Pablo de Céspedes beeinflussen das Frühwerk von Francisco Herrera el Viejo. Ab etwa 1620 aber wendet sich Francisco de Herrera einem hochmodernen Naturalismus zu und gelangt zu den Höhepunkten seines Schaffens.
Schon ab 1615 steigt der Stern des Francisco de Herrera in Sevilla stetig. Zahlreiche Aufträge für Fresken und Gemälde künden von der Begeisterung für die religiöse Malerei des Spaniers.
1619 trübt ein Streit mit der Malerzunft die Hochstimmung, in dem Francisco de Herrera sich dem Vorwurf ausgesetzt sieht, über keine Berechtigung für die Lehrlingsausbildung zu verfügen. In den folgenden Jahren gerät Francisco de Herrera immer häufiger in Konflikte wie diesen, und der Maler gilt als streitlustig und nicht gerade umgänglich. Dennoch bleibt er überaus erfolgreich und kann sich vor Aufträgen kaum retten. Zahlreiche Altarretabel und Privatgemälde entstehen.
Nach 1638 übersiedelt Francisco de Herrera nach Madrid. Hier malt Francisco Herrera el Viejo im Jahr 1648 sein letztes bekanntes Werk, "S. José y el Niño Jesús" (heute Museo Lázaro Galdiano). Im Jahr 1654 verstirbt Francisco de Herrera in Madrid.