Domenico Beccafumi, einer der Hauptvertreter des frühen toskanischen Manierismus, kommt im Jahr 1486 in der Nähe von Siena zur Welt, wahrscheinlich auf dem Landgut Cortine in Valdibiana Montaperti. Folgt man dem Biografen Vasari, so ist sein Vater ein einfacher Landwirt in den Diensten von Lorenzo Beccafumi. Der junge Maler, der seine Ausbildung im nahegelegenen Siena erfährt, nimmt den Namen des Dienstherren an.
Vor 1510 weilt Domenico Beccafumi mit einiger Sicherheit in Florenz, danach ist er bis 1512 in Rom nachzuweisen. Anschließend lässt sich Domenico Beccafumi in Siena nieder. Hier bleibt das Zentrum seines Wirkens, unterbrochen nur von Reisen nach Pisa und Genua.
Zuerst noch an den Renaissancemalern Pietro Perugino, Luca Signorelli, Leonardo, Raffael und Michelangelo orientiert, dringen ab etwa 1514 verstärkt manieristische Stilelemente in die Malereien des Domenico Beccafumi ein. Statt ruhiger, harmonischer Kompositionen bevorzugt Domenico Beccafumi nun einen instabilen, perspektivisch eigenwilligen Bildaufbau.
Effektvoll arbeitet Domenico Beccafumi mit Kontrasten in Beleuchtung und Kolorit. Auch die Formensprache zeigt sich spannungsvoll übersteigert, proportional überlängt und emotional aufgeladen. Hinzu kommt eine besondere Hinwendung zu eigenwilligen ikonographischen Umsetzungen religiöser und mythologischer Sujets. Anregungen von Sodoma, dem zweiten großen Meister des Manierismus in Siena, sind deutlich nachvollziehbar. 1518 verbindet die beiden Maler auch eine direkte Zusammenarbeit.
Am Ausgang der 1520er Jahre ist Domenico Beccafumi in Siena vollständig etabliert. Viele Kirchen stattet der Maler nun mit Fresken und Gemälden aus. Auch Mosaiken, Holzschnitte, Kupferstiche und sogar Skulpturen entstehen von seiner Hand. Der Stil des Domenico Beccafumi zeigt sich in dieser Epoche wieder etwas ruhiger und gedämpfter, was möglicherweise auf einen Kontakt mit den Werken Leonardos zurückzuführen ist. Ein irritierendes Leuchten im manchmal auch kühl und tonig werdenden Kolorit und vor allem ein subtiler, geradezu spirituell überhöhter Umgang mit der Bildbeleuchtung bleiben aber charakteristisch für die Malereien des Domenico Beccafumi. Im Jahr 1551 stirbt Domenico Beccafumi in Siena.