Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) wird 1581 in Bologna als Sohn eines Schuhmachers geboren. Er beginnt zunächst humanistische Studien, interessiert sich aber schon bald mehr für die Kunst als für Rhetorik oder Grammatik.
Sein Biograf Malvasia berichtet, dass der Knabe Domenichino ausdauernd an Wände zeichnet und Maler beobachtet, bis ihm der Vater erlaubt, selbst Malunterricht zu nehmen. Denis Calvart wird der Lehrer von Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri), Guido Reni und Francesco Albani werden seine Mitschüler. Als aber der für seine Impulsivität bekannte Lehrmeister den jungen Domenichino beim Zeichnen nach Stichen Agostino Carraccis entdeckt, verweist er ihn des Unterrichts. Naheliegend, dass Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) nun, um 1595/96, an die Carracci-Schule wechselt. Deren Schaffen pflanzt sich im barocken Klassizismus des Domenichino fort.
1602 zieht es Domenichino nach Rom, wo die ehemaligen Mitschüler Albani und Reni bereits weilen. Hier arbeitet Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) mit Annibale Carracci zusammen, der ihn mit der Familie Farnese in Kontakt bringt.
1604/05 führt Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) mit den Fresken für San Onofrio seine erste öffentliche Arbeit in der Ewigen Stadt aus. Es folgen zahlreiche weitere Freskierungen in den Kirchen Roms, die in sinnlichem Modus und im Sinne der "Gegenreformation" gestaltet sind. Außerdem entstehen Tafelgemälde und Altarblätter von oft großen Formaten.
1612 besucht Domenichino kurzzeitig seine Geburtsstadt Bologna und kehrt dann wieder nach Rom zurück. Sein Stern steigt nun stetig, wie zahlreiche Aufträge bezeugen. 1621 wird Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) zum päpstlichen Architekten erhoben, 1628 folgt die Wahl zum Präsidenten der Accademia di S. Luca. Mit dem Erfolg Domenichinos nimmt auch die Werkstattbeteiligung an seinen malerischen Arbeiten zu.
1620 geht Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) die Ehe mit einer Tochter Bolognas ein, Marsibilia di Rinaldo Barbetti. Seine Gattin steht ihm oft Modell und erscheint in verschiedenen Rollen auf seinen Bildern. Sie bekommen zwei Söhne, die noch im Knabenalter versterben, zudem wird Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) eine Tochter geboren.
1631 übersiedelt Domenichino mit seiner kleinen Familie nach Neapel. Hier knüpft er an seine römischen Erfolge an (Freskierung der Cappella del Tesoro im Dom, 1638-1640), was ihm viele Neider beschert.
Kunsthistorische Bedeutung erlangt Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) auch als Landschaftsmaler, denn mit seinen wenigen Landschaftsgemälden beeinflusst er die weitere Entwicklung dieser Kunstform maßgeblich (Claude Lorrain, Nicolas Poussin). Wichtig ist Domenichino nicht zuletzt als Zeichner; von seiner Hand sind rund 2.000 Blätter bekannt.
1941 stirbt Domenichino (Domenico Zampieri, Domenico Giampieri) im Alter von 60 Jahren.