Nachdem er auf Drängen des Vaters eine Malerlehre absolviert hat, besucht Cesar Klein ab 1894 die Hamburger Kunstgewerbeschule, später die Düsseldorfer Academie und die Schule des Berliner Kunstgewerbemuseums. Ab 1900 lebt der Künstler in Berlin, wo er mit Buchillustrationen, Glasfenstern und Wandmalereien erste Erfolge erlebt. Die Gemälde dieser frühen Zeit zeigen den Einfluss Cézannes und der französischen Impressionisten. 1910 gehört Klein zu den 27 ausjurierten Künstlern der Berliner Sezession, die daraufhin die 'Neue Sezession' gründen. Um 1912 findet er zu einem eigenen expressionistischen Stil, in dem schon bald die intensive Auseinandersetzung mit dem Kubismus spürbar wird. Im Laufe der Zeit sollte es immer wieder das Werk Picassos in all seinen Stilphasen sein, mit dem sich der Maler auseinandersetzt und dessen Reflexion seinen Stil entscheidend prägt. Klein gehört 1918 zu den Mitbegründern der 'Novembergruppe' und ist im 'Arbeitsrat für Kunst' aktiv. Ab 1919 ist er als Lehrer für Wand- und Deckenmalerei an der Schule des Berliner Kunstgewerbemuseums tätig. In den 1920er Jahren ist Klein häufig auf Ausstellungen präsent, arbeitet erfolgreich als Bühnenbildner und stattet mehrere Berliner Theater aus. Diese außerordentlich fruchtbare und erfolgreiche Schaffensperiode endet 1933 abrupt. Er wird von seiner Professur beurlaubt, erhält Malverbot und lebt seit 1935 zurückgezogen auf dem Land in Pansdorf bei Lübeck. 1937 wird Klein auf der berüchtigten Münchner Ausstellung als 'entartet' diffamiert. Nach dem Krieg entwickelt der Künstler den charakteristisch schwingenden Rhythmus seiner zunehmend abstrahierenden Formen weiter und findet kurz vor seinem Tod zu einer gänzlich ungegenständlichen Darstellungsweise. Öffentliche Anerkennung findet Cesar Klein in zahlreichen Ausstellungen. So ist er der erste deutsche Künstler, dessen Werke nach 1945 in London gezeigt werden.