Bartolomeo Manfredi ist zweifellos die große Schlüsselfigur des internationalen Caravaggismus.
Zur Welt kommt Bartolomeo Manfredi im Jahr 1582 wahrscheinlich im Herzogtum Mantua oder in Ostiano. In jungen Jahren ist er kurz in der Werkstatt des Roncalli-Pomerancio tätig.
Etwa ab dem Jahrhundertwechsel ist Bartolomeo Manfredi in Rom nachzuweisen. Es wird vermutet, dass Bartolomeo Manfredi für einige Zeit direkt in der Werkstatt Caravaggios arbeitet, denn er lehnt sich eng an dessen neuen Naturalismus an.
Nachdem Caravaggio 1606 Rom verlassen muss, tritt Bartolomeo Manfredi jedenfalls mit Kraft in seine Fußstapfen. Und Bartolomeo Manfredi fügt dem Vorbild Einiges hinzu: Er erarbeitet dem Caravaggismus seine mythologischen und religiösen Lieblingsthemen, konkretisiert Bildtypen und Figurentypen und etabliert eine neue Genremalerei in Halbfigur auf großen Bildformaten. Das Vorbild Caravaggio erhält auf den Leinwänden des Bartolomeo Manfredi eine ganz neue Note. Viele Caravaggisten nehmen sich die Variante des Manfredi stärker zum Vorbild als die Kunst von Caravaggio selbst.
Die Werke des Bartolomeo Manfredi, sämtlich Staffeleibilder, sind hoch begehrt und werden häufig kopiert. Dies führt noch heute zu Zuschreibungsproblemen, denn der Maler verzichtet auf Signaturen.
Zeitlebens bleibt Bartolomeo Manfredi in Rom. Er lebt zwischen 1610 und 1619 in der Pfarrei S. Andrea delle Fratte, 1618 ist als sein Mitbewohner und "servitore" Francesco Guarini, ebenfalls ein Maler, bezeugt.
Bartolomeo Manfredi hat eine Fülle von Nachfolgern südlich wie nördlich der Alpen befruchtet. Unter den direkten Schülern sind Nicolas Regnier und Gerhard Seghers zu nennen. Viele Gemälde des Bartolomeo Manfredi werden zudem nach Holland ausgeführt und prägen den dortigen (Utrechter) Caravaggismus nachhaltig.
Bartolomeo Manfredi, der auch Mitglied in der Accademia di San Luca ist, verstirbt 1622 in Rom.