Wohl im Jahr 1535 kommt Federico Barocci, der Überwinder des Manierismus und Bahnbrecher des Frühbarock, als Spross einer Künstlersippe zur Welt. Der Urgroßvater war Bildhauer, der Vater unter anderem Siegelschneider. Letztgenannter besorgt auch die erste Ausbildung von Federico Barocci; Francesco Mensocchi und Battista Franco sind weitere Lehrmeister. In der Kunstsammlung der Herzöge von Urbino lernt Federico Baroccio zudem die Malerei von Tizian und Raffael kennen, auch mit Michelangelo und den Werken der Antike ist Federigo Barocci wohl bekannt.
In den mittlerem 1550er Jahren verschlägt es Federigo Baroccio zum Studium der Werke Raffaels nach Rom, wo er erste Aufträge als Maler erhält. Zwischen 1560 und 1563 kann Federico Barocci gemeinsam mit Künstlern wie Federico Zuccari das Vatikanische Casino von Papst Pius IV. ausmalen. Bellori berichtet, dass Federico Baroccios Können den Neid seiner Kollegen derart heraufbeschworen habe, dass man ihn vergiftete. Ab dieser Zeit jedenfalls ist Federico Barocci krank und in der Arbeit stark eingeschränkt. Er übersiedelt aufs Land und lebt zurückgezogen nahe Urbino, für zwei Jahre nimmt er keinen Pinsel mehr in die Hand.
Fresken malt Federico Barocci zeitlebens nicht mehr, aber in langsamen, akribisch vorbereiteten Schaffensprozessen entstehen danach wieder Gemälde. Höhepunkt dieser Phase ist die "Kreuzabnahme" voll manieristischer Dynamik, die Federigo Barocci 1569 für den Dom von Perugia fertigstellt und die sich in der Folge viele Künstler zum Vorbild nehmen sollen.
So ergeht es fortan den meisten Bilderfindungen des Federico Barocci, die sich durch Kopien auch in den Regionen nördlich der Alpen rasch verbreiten und in Italien Maler wie die Carracci, Guido Reni, Francesco Vanni, Ventura Salimbeni und Lodovico Cigoli beeinflussen.
Sein steigender Ruhm beschert Federico Barocci 1570 zum ersten Mal einen Auftrag vom Herzogshof von Urbino. Er malt eine "Ruhe auf der Flucht" mit Anklängen an Correggio. Ein privater, natürlicher und gefühlsbetonter Darstellungsmodus kennzeichnet dieses Bild ebenso wie viele andere Malereien des Federico Barocci aus dieser Epoche.
In den 1570er Jahren widmet sich Federigo Baroccio auch erstmals der Druckgrafik. Zwar sind nur vier Blätter seiner Hand bekannt, doch erreicht Federigo Barocci hier durch intensive technische Experimente herausragende Wirkungen in der malerischen Qualität. Auch die Handzeichnungen des Federico Baroccio sind von höchster Güte und zeigen sein Ringen um malerische Bildwirkungen.
Eines seiner größten Gemälde-Meisterwerke stellt Federico Barocci nach umfänglicher Skizzenvorbereitung 1579 fertig: die "Madonna del Popolo", ein Werk, in dem sich der Manierismus überwunden zeigt. Federico Baroccio hat hier dem Barock die Tore aufgestoßen, und das Bild wird zur Vorlage unzähliger Nachahmungen und Kopien. Gleich im Anschluss schafft Federico Barocci, der eine Hofmalerstelle bei Francesco de´ Medici selbstbewusst ablehnt, die nicht minder berühmte "Grablegung" (1579-1582).
Seit den beginnenden 1590er Jahren unterhält Federico Barocci auch eine Werkstatt, in der unter anderem Alessandro Vitali und Antonio Viviani arbeiten. Sein letztes Bild ist eine Verkündigungsszene, an der Federico Barocci ab 1609 arbeitet. 1612 verstirbt Federigo Baroccio und hinterlässt dieses Gemälde unvollendet.