Van Rysselberghe, der einer äußerst begüterten Familie entstammt, wird zunächst Schüler an der Académie de Gand bei Canneel, anschließend in Brüssel bei Portaels. Er unternimmt zahlreiche Reisen, während derer er malt und ausstellt. Die Sommer verbringt er in seiner Pariser Zeit an der Ärmelkanalküste, die seine Künstlerkollegen gleichermaßen als Urlaubs- und Arbeitsort schätzen. Schließlich lässt er sich in Saint-Clair in der Provence nieder. Er zählt zu den Gründungsmitgliedern der 'Groupe des XX', die sich für den künstlerischen Austausch zwischen Frankreich und Belgien einsetzt, und der Vereinigung 'Libre Esthétique', an deren Ausstellungen er ebenso teilnimmt wie an mehreren des 'Salon des Indépendants'. In seiner frühen Schaffensphase ist ihm eine traditionell geprägte Malweise zu Eigen, die eher schwerfällig und dunkeltonig erscheint und noch sehr vom Orientalismus Portaels beeinflusst ist. 1884 reist Rysselberghe nach Spanien und Marokko, danach wirken die Farben seiner Gemälde wie 'erhellt', er entdeckt aber auch seine Vorliebe für das Porträt. Gegen 1886 beginnt seine Freundschaft mit Verhaeren, der ihn nach Paris mitnimmt, wo er das erste mal das große Gemälde 'La Grande Jatte' von Seurat sieht, das ihn nachhaltig beeindruckt. Die divisionistische Technik der Neo-Impressionisten übernimmt er ab 1887 für seine eigenen Werke, nicht ohne eine für ihn variabler bleibende Lösung, vor allem bei den Porträts, zu finden. Daneben versucht er sich jedoch auch in der Landschaftsmalerei. Zusammen mit Henry van de Velde versucht Rysselberghe die dekorative Kunst zu erneuern, indem er Plakate, Möbel, Schmuck und typografische Ornamente im 'nouveau style' entwirft. Außerdem entstehen in dieser Zeit große Wandgemälde, die er im Auftrag von Architekten ausführt. 1898 verlässt er Brüssel, um den Kreisen der literarischen Zirkel der Symbolisten in Paris beizutreten. Zunehmend unterwirft sich seine Farbpalette dem Stil und der Motivik des Neo-Impressionismus, wie bei seinen 'Baigneuses' oder Meereslandschaften deutlich wird. In seinem Spätwerk, das er in der Provence schafft, zeigt sich die Hinwendung zum Stil der Fauves und ein eher lockerer werdender Pinselduktus. Seine Gemälde befinden sich unter anderem in den Nationalmuseen von Amsterdam und Brüssel sowie im Boymans Museum, Rotterdam und im Folkwang Museum, Essen.