Piero Manzoni beginnt 1950, im Alter von siebzehn Jahren, zu malen. 1951 nimmt er zunächst ein Jurastudium an der Accademia di Brera in Mailand auf, das er 1954 zugunsten eines Kunst- und Philosophiestudiums in Rom, später in Mailand, vorzeitig abbicht. Schon ab 1953 nimmt Manzoni privaten Malunterricht. Zwischen 1950 und 1954 entstehen noch traditionelle Landschafts- und Porträtbilder, bis Manzoni 1954 anfängt, angeregt durch Künstler wie Burri, Fontana und Fautrier mit neuen Materialien wie Öl, Gips und Email zu experimentieren. 1957 schließt Manzoni sich zusammen mit Fontana der "Gruppo Nucleare" an, die jede Art von Akademismus zu bekämpfen versuchte. Beeindruckt von Yves Kleins monochromen Arbeiten entstanden 1957 die ersten Achrome - farblose, gipsgrundierte und strukturierte Leinwände - die Manzonis gesamtes weiteres Werk durchziehen. Diese Reliefbilder üben einen großen Einfluss auf die Mitglieder der Gruppe "ZERO" aus, mit denen Manzoni 1959 gemeinsam ausstellt. Die ersten pneumatischen Skulpturen entstehen. Die Zeit ist geprägt von einem regen Austausch mit Künstlern wie Mavignier, Paul Wember, Arthur Kopke, der Gruppe "Enne" in Padua und mit der Gruppe "MOTUS". 1961 beginnt Manzoni lebendige Körper zu signieren, die er zusammen mit einem Zertifikat als Kunstwerk deklariert. Bis 1962 unternimmt er Reisen nach Deutschland, Jugoslawien, Belgien und in die Niederlande. Kurz nach seiner Rückkehr aus Holland stirbt Manzoni an einer ein Jahr zuvor ausgebrochenen Krankheit in seinem Atelier in der Via Fiori Chiari.
Piero Manzonis Arbeiten sind auf zahlreichen großen Ausstelllungen vertreten, u.a. 1968 auf der documenta 5 in Kassel sowie 1972 auf der Biennale in Venedig und finden Eingang in internationale Museen.