Als Domenico Paladino in Paduli bei Benevent geboren, kommt der junge Paladino schon früh mit der Kunst in Berührung. Die erste Begegnung erfolgt im Haus seines Onkels, eines Malers, der ihn mit der traditionellen und zeitgenössischen Malerei vertraut macht. 1964 besucht Paladino die Biennale in Venedig, wo ihn die Werke von Claes Oldenburg und Jim Dine besonders beeindrucken. Noch im selben Jahr schreibt er sich an der Kunstschule von Benevent ein und beginnt sein Schaffen mit ungegenständlicher Malerei unter Verwendung von Collage-Elementen. In jener Zeit finden vor allem die Arbeiten von Max Ernst und Paul Klee die Verehrung des jungen Künstlers. Nach Beendigung seines Studiums im Jahr 1968 verzichtet Paladino auf weitere akademische Studien und beschließt sich autodidaktisch weiterzubilden. Angeregt durch mythologische Motive widmet er sich in den frühen 1970er Jahren ausschließlich dem Zeichnen. Paladinos erste Ausstellung findet 1977 in der Galerie Lucio Amelio in Neapel statt. Hier entwickelt er die Idee von der Zeichnung in ganzheitlicher Form, indem er eine ganze Wand freskoartig mit Pastellfarben bemalt. Sein Schaffen wird begleitet von mehreren Reisen nach Mailand, wo er u.a. die Bekanntschaft des Kritikers Tommaso Trini und seines späteren Galeristen Franco Toselli macht. 1978 präsentiert Paladino in der Galerie Franco Toselli erstmals die Arbeiten und Wandmalereien, die für sein weiteres Schaffen prägend bleiben sollen. Im selben Jahr reist Paladino erstmals nach New York. 1980 bringt er mit dem Verleger Emilio Mazzoli, Modena ein Buch mit Texten von Achille Bonito Oliva heraus. Anfang der 1980er Jahre bereist er mehrfach Brasilien. Paladino ist seit Mitte der 1970er Jahre auf zahlreichen internationalen Ausstellungen vertreten, u.a. auf den Biennalen in Venedig 1980, in Sydney 1982 und im gleichen Jahr auf der documenta 7 in Kassel. Mimmo Paladino zählt heute zu den Hauptvertretern der italienischen Transavanguardia um Clemente, Cucchi und Chia.